|
中国2010年版指南中建议，失代偿期肝硬化最好选用耐药性低的核苷(酸)类似物长期治疗;一旦发生耐药变异，及时加用能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。 在2011年《核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议》中，上述建议被更好地归纳为：代偿期肝硬化患者，原则上应尽可能选择兼具高抗病毒疗效和低耐药风险的治疗方案，推荐根据基线病毒载量制定个体化治疗方案，低病毒载量者(HBV DNA≤1×106拷贝/ml)可选择拉米夫定单药治疗或拉米夫定联合阿德福韦初始治疗;高病毒载量者( HBVDNA>1×10 7拷贝/ml)，推荐拉米夫定和阿德福韦初始联合治疗;失代偿期肝硬化患者，只要HBV DNA阳性，推荐即刻给予快速、强效、耐药发生率低的核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗，推荐拉米夫定和阿德福韦联合治疗，亦可选用恩替卡韦或替诺福韦治疗。 目前各大指南对恩替卡韦和替诺福韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的安全性均有所保留。在2011年APASI。会议上，一项最新的恩替卡韦和阿德福韦治疗CHB失代偿期肝硬化患者的Ⅲ期临床试验(048研究)被报道。 该研究中所有患者均为代偿期乙型肝炎肝硬化，经过96周的治疗后，恩替卡韦组(n=100)中37%的患者Child-Pugh评分改善≥2分，终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分较基线下降平均4.3分，显示了良好的疗效和安全性。 在另一项替比夫定与拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的随机双盲试验中，116例患者分别接受了104周的治疗，治疗末HBV DNA<300拷贝/ml的患者在替比夫定组和拉米夫定组分别为49%和40%，而两组的生存率分别达87%和79%。 2.核苷(酸)类药物的不良反应：核苷(酸)类药物总体安全性和耐受性良好，少见严重不良反应如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等。抗病毒药物的不良反应主要与其线粒体毒性有关，不同的核苷(酸)类似物可导致不同部位的线粒体损伤。
阿德福韦和替诺福韦具有潜在肾毒性，大剂量时尤其明显;替比夫定可导致部分患者出现肌酸激酶升高，极少数患者出现肌病和周围神经病变，禁与干扰素合用。另有一些罕见的个案报道，如拉米夫定相关的肌病、神经病变、胰腺炎及恩替卡韦在动物模型中引起实体肿瘤的发病率增高等。
目前临床上使用的4种核苷(酸)类似物中，虽然循证医学证据较多，但是仅拉米夫定在失代偿期肝硬化患者中被证实为安全有效。对于肾功能不全的患者，单用或合用核苷(酸)类药物的疗效和安全性目前尚不明确，推荐减少剂量或延长给药间隔。其他如预防性磷酸补充治疗以降低肾毒性发生的研究，也非常必要。另外，近年来高MELD评分(>20分)的肝硬化患者中有服用恩替卡韦后出现乳酸酸中毒的现象，甚至有致死的病例报道。尽管例数较少，但是仍需引起重视，并积累更多的研究结果来进一步考证。
|