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2008年美国消化协会治疗规范建议长期治疗直至HBVDNA转阴且HBsAg消失。2009年EASL指南中，抗病毒治疗的终点更被进一步细分为理想终点、满意终点和基本终点，其中理想终点指达到HBsAg清除伴或不伴HBsAg血清学转换。 二、乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗已有的循证医学证据 具有里程碑意义的Liaw等的研究奠定了抗病毒在CHB治疗中的地位，也改变了全世界尤其是中国医师对CHB以及乙型肝炎肝硬化治疗的理念。这是一项大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照前瞻性研究，目的是观察拉米夫定在早期乙型肝炎肝硬化患者中的长期疗效。 3年随访结果显示，拉米夫定组患者有3.9% (17/436)发生HCC，而安慰剂组为7.470(16/215)(P=0.047)，3年拉米夫定治疗使HCC发生风险降低了51%，使进展期纤维化或肝硬化患者疾病进展的风险降低了55%。该项研究首次证实了拉米夫定的抗病毒治疗可延缓疾病进展、降低HCC发生率。 许蓓等对上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科和上海公共卫生临床中心4006研究中39例患者的10年随访结果进行分析发现，拉米夫定长期治疗可获得明显的组织学改善，显著延缓疾病进展。所有患者入选时Ishak纤维化评分均≥4分，当10年随访结束时，有16例患者接受第2次肝组织学检查，其中12例达到组织学改善，3例肝纤维化完全逆转(Ishak纤维化评分为O)。 此3例患者中有1例曾出现拉米夫定病毒学突破，后加用阿德福韦进行挽救治疗。在完成10年随访的27例患者中，有11% (3/27)的患者HBsAg被清除，70/ (2/27)的患者发生了HBsAg血清学转换，所有患者HBV DNA均<1×l03拷贝/ml。23例在入组时HBeAg阳性，随访结束时，83% (19/23)的患者HBeAg被清除，39% (9/23)的患者发生了HBeAg血清学转换。 疗程中11例(40.7%)发生病毒学突破或检测到拉米夫定相关变异，其中5例加用阿德福韦，5例换用阿德福韦，1例换用恩替卡韦，结果显示，发生拉米夫定耐药后接受挽救治疗的患者仍能获得较好的组织学改善与阻止或延缓疾病进展。 三、乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的优化策略和耐药管理 1.优化治疗：4006研究的10年随访数据提示，拉米夫定的长期抗病毒治疗可延缓疾病进展，甚至逆转组织学改变，并获得持续病毒学应答。尽管耐药后的挽救处理可使一部分患者重新获得病毒学应答，但在耐药过程中的处理不当或不及时常会导致病情加重甚至抵消原有的临床疗效。因此，对于乙型肝炎肝硬化长期抗病毒治疗过程中如何克服和预防耐药的发生，使抗病毒带来的组织学改善与阻止或延缓疾病进展的最大化仍是急需考虑的一个问题。 优化治疗是指根据患者的基线特点选择适当的药物，并通过对治疗中患者的应答，尤其对早期病毒学应答欠佳者，及时调整治疗方案，以达到更佳的长期疗效。优化治疗是当前乙型肝炎抗病毒治疗研究中的热点，也是重要的治疗策略，甚至有专家认为，所有的抗病毒药物都需要优化治疗。 优化治疗的内容主要包括根据基线特征优化和根据治疗早期应答优化。大量研究已经证实，基线参数如低病毒载量、高血清ALT水平、肝活组织检查的高炎性活动度评分以及治疗早期病毒学应答与抗病毒治疗的远期疗效密切相关。早在2007年Keeffe的“路线图概念”中，就已推荐根据治疗24周时的病毒学应答优化治疗方案。 联合治疗是优化治疗的重要组成部分。联合治疗包括初始联合、治疗过程中的联合(应答不佳或耐药)、经治复发后再治的联合。国外指南对联合治疗已有一定阐述，在2009年EASL指南中提出，肝硬化患者使用拉米夫定治疗时需考虑联合阿德福韦或替诺福韦;2009年AASLD指南中推荐失代偿期肝硬化患者初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦，两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒。 |