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流行病学资料显示，中国目前有慢性HBV感染者约9300万，其中慢性乙型肝炎( chronic hepatitis B，CHB)患者约2000万。超过30%的CHB患者可在15年内发展为肝硬化，代偿期肝硬化患者中近1/4可在5年内进展为失代偿期肝硬化，而一旦进展至此阶段，5年生存率仅14%。还有相当一部分患者可进展为肝细胞癌( hepatocellularcarclnoma，HCC)，最终危及生命。 目前乙型肝炎肝硬化的治疗原则是综合治疗，包括抗病毒、抗炎保肝和抗肝纤维化，其中抗病毒治疗是关键。自1 999年拉米夫定上市以来，对CHB以及CHB相关疾病包括肝硬化、肝功能衰竭的治疗有了新的认识和转变。 大量循证医学证据提示，通过抗病毒治疗可减轻肝脏炎性反应和纤维化，延缓疾病进展，最终提高患者的生存率和生活质量。对于CHB抗病毒治疗的管理，国际上已有多个指南，而针对乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗，却仍是临床上的一个热点和难点。现根据近年来的一些研究进展，阐述乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的一些新观点。 一、乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的目标和治疗终点 来自中国台湾的REVEAL( Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-inHBV)研究证实，HBV DNA水平与肝硬化进展显著相关。这项大型前瞻性队列研究对3582例未经治疗的CHB患者进行长达11年的随访，结果显示，基线HBV DNA<300拷贝/ml的患者累计肝硬化发生率为4.5%，而基线HBV DNA>1×10^6拷贝/ml的患者则高达36.2%(P<0.01)。对基线特征进行校正后发现，高病毒载量是发生乙型肝炎肝硬化的独立危险因子。 世界各大指南包括美国肝病学会( AmericanAssociation for the Study of Liver Diseases, AASLD)指南、欧洲肝病学会( European Association for the Study of the Liver，EASL)指南、亚太肝病学会(Asian-Pacific Association for the Study of theLiver, APASL)指南和中国2010年版指南，均在CHB抗病毒治疗的目标上达成了共识，在中国2010年版指南中被定义为，最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎性反应坏死及肝纤维化，延缓和阻止肝硬化进展，减少和防止肝脏失代偿、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 对于已进展至肝硬化的患者，无论是代偿期还是失代偿期，抗病毒治疗只能延缓肝功能失代偿和HCC的发生，并不能改变终末期肝硬化的最终结局。 中国2010年版指南指出，对于乙型肝炎肝硬化代偿期患者，其治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。对于乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，其治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少对肝移植的需求。 乙型肝炎肝硬化患者普遍具有病程长、经治患者比例大、准种复杂度高、耐药风险高的特点，临床上此类患者的治疗决策需综合考虑多种因素，包括长期治疗、延缓疾病进展、改善组织学、降低耐药发生率、提高安全性及患者耐受性等。 目前对于乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗指征，各国指南存在分歧，主要在于病毒载量的界值。对于代偿期肝硬化，2008年APASL指南认为HBV DNA> 2000 IU/ml，2009年AASLD指南认为HBV DNA>2000 IU/ml或HBV DNA<2000 IU/ml但ALT升高者应治疗，而2009年EASL指南认为只要检测出HBV DNA就应治疗。中国2010年版指南认为，无论ALT正常或升高，HBeAg阳性者HBV DNA≥1×10^4拷贝/ml，HBeAg阴性者HBVDNA≥1×10^3拷贝/ml，均应抗病毒治疗。对于失代偿期肝硬化，各国指南的建议基本一致：只要HBV DNA可检测出，即使病毒载量很低，也应治疗。 在治疗终点方面，各指南的定义略有不同。2009年AASLD指南中明确提出，代偿期肝硬化应接受长期治疗，但HBeAg阳性患者在HBeAg血清学转换且完成了6个月的巩固治疗，HBeAg阴性患者在确定HBsAg被清除后，可能可以停药;失代偿期肝硬化推荐终生治疗。 |