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拉米夫定联合阿德福韦是至今为止临床上被使用和研究得最多的联合治疗方案，目前已积累了一定循证医学依据，但大部分均来自单中心、小样本、非随机对照试验，尚需多中心、随机、大样本研究以进一步评估联合治疗尤其是初始联合治疗对乙型肝炎肝硬化治疗的临床获益。Lampertico等对HBeAg阴性乙型肝炎肝硬化患者5年病毒学应答的研究显示，拉米夫定联合阿德福韦治疗节点前移可提高患者的病毒学应答率，降低失代偿发生率。 2008年Carey等报道，与恩替卡韦和替诺福韦单药治疗相比，拉米夫定和阿德福韦联合治疗12个月时的病毒学疗效与替诺福韦单药治疗组相似(73%比80%)，而HBeAg血清学转换率则高于替诺福韦或恩替卡韦单药治疗组(21%比8%，21%比7%，P>O. 05)。Yang等的研究提示，对于肝硬化患者，拉米夫定和阿德福韦初始联合治疗效果比拉米夫定单药治疗更为显著。Pan等对拉米夫定和阿德福韦初始联合与各单药治疗肝硬化患者的疗效进行比较发现，联合治疗疗效优于拉米夫定或阿德福韦单药治疗，且安全性良好。 2.长期核苷(酸)类药物治疗过程中的耐药处理：核苷(酸)类药物长期治疗过程中的耐药是一个不可避免的问题。对于已进展至肝硬化的患者，由于肝脏储备功能明显受损，一旦发生耐药，可导致肝炎复发、肝病加重，甚至生命危险。目前的观点认为，耐药的发生是HBV、宿主和药物压力等相互作用的结果。对初治患者应选用强效、高基因屏障药物，治疗中评估病毒学应答，应答不佳者早期联合用药，或对低基因屏障药物采用初始联合，均能有效降低治疗中耐药发生的风险。 尽管联合治疗已被证实能有效降低耐药发生率，但临床上仍有40%～50%的CHB患者正接受核苷(酸)类单药治疗，即便是应用最强效的抗病毒药物，也难以避免应答不佳或耐药的发生。循证医学依据表明，核苷(酸)类药物发生耐药时应避免单药序贯治疗，以防筛选出对多种核苷(酸)类药物耐药的突变株。 目前，国内外对于耐药的挽救治疗已达成共识。若发生拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦耐药，推荐加用无交叉耐药位点的阿德福韦联合治疗;而发生阿德福韦耐药者，推荐加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦联合治疗，若有条件检测耐药位点，对于N236T变异者则建议加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦，对于A181T/V变异者建议加用恩替卡韦。在耐药患者挽救性联合治疗的时机方面，发生病毒学突破或基因耐药时加用药物要优于出现生物化学突破或临床耐药时。 四、乙型肝炎肝硬化抗病毒药物的选择及安全性问题 1.治疗药物的选择和推荐：目前抗HBV药物包括干扰素和核苷(酸)类似物两大类。其中，失代偿期肝硬化是干扰素的禁忌证。即便是代偿期肝硬化，因有导致肝功能失代偿的风险，干扰素的使用也应十分慎重。相比之下，核苷(酸)类似物因其抗病毒作用强、使用方便、安全性高而被各大指南推荐为乙型肝炎肝硬化的首选治疗。 目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类药物有5种，国内已上市4种，分别为拉米夫定、替比夫定、阿德福韦和恩替卡韦，替诺福韦的Ⅲ期临床研究目前正在进行中。不同的核苷(酸)类药物疗效及安全性各不相同。肝硬化患者由于疾病已进展至终末期，治疗的选择需慎重，原则上应尽可能选择强效快速的直接抑制病毒复制的药物。 2009年AASLD指南推荐，失代偿期肝硬化初始治疗时选择拉米夫定或替比夫定应联合阿德福韦或替诺福韦，以减少耐药风险;2009年EASL指南推荐，失代偿期肝硬化选择强效和低耐药的核苷(酸)类似物，如恩替卡韦或替诺福韦;2008年APASL指南建议，明显肝脏失代偿的初治患者选用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定。 |