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2003年Hellstrom等通过酶免疫法（ELASA）法分别检测了37例卵巢癌患者,19例良性卵巢疾病和65例健康妇女的血清中HE4和CA125的水平，以健康妇女为对照，两者的灵敏度无明显差异；良性卵巢疾病患者作为对照时,在高特异度(100%)下,HE4的灵敏度(60%)要显著高于CA125的灵敏度(13%),证实卵巢良、恶性肿瘤的鉴别方面其假阳性率要低于CA125，有显著性差异，推测HE4在鉴别良恶性肿瘤方面有重要意义。 2008年Havrilesky等分别检测133例I、II期和67例III期的卵巢癌病人和395例健康人群血清中HE4,Glycodelin,MMP7,SLPI, Plau-R, MUC1, Inhibin A,PAI-1和CA125的水平，并以HE4水平为对照，结果表明,HE4在卵巢癌不同期别中的敏感性不同,I/II和III期中的敏感性分别为62.4%-82.7% 和74.6%-92.5%,其特异性为86.3%-96.0%，均优于上述任何一项血清标志物。同年Moore等对233例盆腔包块患者（包括67例卵巢上皮性癌和166例良性卵巢肿瘤患者）术前分别测定CA125、可溶性间皮瘤相关肽(SMRP)、HE4 、CA72-4、活化素A、骨桥蛋白、HER2和表皮生长因子受体(EGFR)9种肿瘤标志物血清水平,并和最终病理学结果进行比较,利用logistic回归模型对所有标志物及其组合进行分析,用交叉验证分析法评价其敏感性和特异性。
结果显示：卵巢良性肿瘤和卵巢癌患者之间各项标志物(HER2除外)水平均有显著差异。就单一标志物而言,HE4诊断卵巢癌的敏感性最高(72.9%),其特异性为95%；对于不同标志物的组合，相比较而言,CA125和HE4联合检测的敏感性最高(76.4%),特异性为95%,同时也发现如再联合其他标志物检测,其敏感性几乎没有改变。最后提出，对于鉴别良性肿瘤和I期卵巢癌患者，HE4为最佳单用标志物，联合检测HE4和CA125对卵巢癌的预测准确性高于单用任一标志物，进一步为HE4早期预测卵巢癌提供了依据，随后Moore等对171例子宫内膜样腺癌患者和156例健康人群检测血清HE4、SMPR、CA72-4和CA125的水平，发现在95%的特异度下，HE4的敏感性明显高于CA125，其对早期子宫内膜癌的诊断比CA125更敏感并对预测癌症的复发及预后更有效。
2009年Shah等根据入组患者的家族史和BRCA1、BRCA2将143例卵巢癌患者，124例良性妇科肿瘤患者和344例正常对照者分为普通组和高危组，并分别测定血清中间皮素、CA125和HE4的水平，结果显示在95%的特异度下两组三种标志物的敏感性分别为53.9%和39.0%（间皮素）,80.4%和79.4%（CA125），82.9%和87.8%（HE4），同样说明HE4具有较高的预测卵巢癌的价值。
在此基础上，2009年Moore等对531例盆腔包块患者(包括352例卵巢良性肿瘤,129例卵巢上皮癌,22例卵巢交界性肿瘤,6例卵巢非上皮性癌, 22例非卵巢癌)检测血清CA125和HE4水平,结合患者月经状态,通过logistic回归分析建立相应的数学模型-卵巢恶性风险模型ROMA法（Risk of Ovarian Malignancy Algorithm），以预测盆腔肿物为卵巢癌的风险，此公式可分别计算出绝经前、后妇女的卵巢癌风险预测值数：
绝经前预测指数PI=-12.0+2.38*LN（HE4）+0.0626* LN（CA125）
绝经后预测指数PI=-8.09+1.04*LN（HE4）+0.732 * LN（CA125）
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