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北京医院 李健斋
血脂、脂蛋白、载脂蛋白测定已广泛应用于动脉粥样硬化（AS）性心血管病流行病学与临床。测定血脂的目的是评估血脂水平对AS性疾病发生的危险程度，而不是用于AS性疾病（如冠心病）的诊断。但对于高脂蛋白血症与异常脂蛋白血症，血脂测定则为必要的诊断指标。
1 危险因素概念
人体的某些生理特征对某些疾病的发生有一定程度的关联，笼统地称这些特征为某中疾病的危险因素，现在这一名词不仅用于生理、生化指标，也用于生活方式，例如吸烟、行为模式和饮食特点等。
国外许多文献中普遍重视血脂异常（包括高TC、高LDL-C、高TG、低HDL-C）与AS的关系，但是血脂高低只用于AS性疾病的危险性估计，以冠心病为例，它是一种多因素疾病，血脂异常只是冠心病的主要危险因素之一。例如：高TC者发生冠心病的较多，但不是所有高TC者都发生冠心病临床事件，我国多数冠心病TC接近平均水平，TC明显增高的只有20% ～30%的病例。此外其他疾病也有引起TC升高的。临床上要求一项诊断指标有高灵敏度与高特异性，对于冠心病来说，TC既不特异也不灵敏，因此TC虽是某些脂代谢疾病（如家族性高胆固醇血症）的诊断指标，但不是冠心病的诊断指标，而只是冠心病的危险因素。事实上冠心病诊断标准中并未列入TC这一项，其他血脂指标如LDL-C、apoB、HDL-C、apoA Ⅰ、Lp(a)等大都可以反映脂代谢状态，也用作冠心病风险程度的估计，但都不是冠心病诊断的指标。临床上习惯于把生化检验项目当作诊断指标看待，不少临床研究论文中在评价一项新的血脂指标时，由于其平均值在冠心病与对照组之间有统计学上的差异，就轻率地说这项指标可以用作冠心病诊断，这是错误的。群众中有两种人，一种人对高脂血症不重视，疏忽大意，而另一种人则过分计较血脂的变动，害怕患了冠心病，错误地把血脂当作冠心病的表现，这种错误认识可能来自医药卫生工作者及科普读物的误导。有必要纠正这种认识上的偏差，避免把危险因素当作诊断指标看待，才能做到血脂分析的合理应用，恰如其分地评价其应用价值。
2 参考值概念
长期以来普遍应用“正常值”一词，而很少有人提出疑问，其实“正常”的概念是很含糊的，生化指标的测定值大都没有明确的“正常”与“异常”界限。20年来学术界普遍采用“参考值”与“参考范围”代替习惯用的“正常值”与“正常范围”。参考值是在指明的特定条件下用特定的方法所得到的生理、生化参数。以血清TC为例，没有明确的所谓“正常范围”，它因人群的生活条件而异。世界各地人群的平均水平相差悬殊，例如某些非洲民族的TC平均值低到3.1mmol/L (120mg/dl),欧洲有人高达6.98mmol/L (270mg/dl)的，北京中年人大致在4.65～4.91mmol/L(180～190mg/dl), 而四川彭县中年农民只有3.36mmol/L
(130mg/dl)。同样是北京机关工作人员，TC水平也因工作与生活环境而异。所以调查所得TC数据应称为“参考值”而注明特定条件（如地区、时间、性别、年龄、生活水平、健康状况、样品采集处理方法、测定方法、统计方法…等）。“参考值”一词一般不加“定语”，有人写成“正常参考值”，“生理参考值”等等都是错误的。对于TC水平高低的划分，现在通常依据是否易患AS性心血管病而划分为“合适水平”、“边缘水平”与“危险水平”，避免应用“正常值”一词，也不建议用“理想水平”、“最适水平”，以为后两者也是难以确认的。总之“参考值”是在特定条件下调查所得的数据，但高低划分是人为的，是依据大量流行病学调查资料及临床经验通过专家讨论制定的，所以“参考值”因不同地区、不同人群而异，但划分标准应是全国统一的。
3 血脂合适水平与危险水平的划分
因各地区血脂参考值不同，如果以统计学方法制定参考值范围，则各地有各自的高血脂标准，很不一致，以往文献中增有许多讨论。但八十年代以来主张以显著增高冠心病危险的水平作为高TC血症，其他血脂指标（TG、HDL-C与LDL-C）也都按这一原则作高低分类，同时也根据危险水平进行干预及制定治疗目标。根据美国的前瞻性研究资料（MRFIT，36万人，6.5年），如果设TC5.2mmol/L(200mg/dl)时冠心病死亡的相对危险（R.R）为“1”，则3.9、6.5、7.8 mmol/L(150、250、300mg/dl)时R.R分别为“0.7”“2”“4”，故TC6.5mmol/L
(250mg/dl)是明显增高冠心病危险的水平。
TC低达3.9mmol/L(150mg/dl)时冠心病少见，到底TC低到什么水平才不会发生冠心病呢？现在多数人认为没有阈值，但通常认为TC3.9mmol/L(180mg/dl)是安全水平，我国人民TC水平较低，冠心病也比欧美国家少得多，有人认为TC4.7mmol/L(180mg/dl)以上冠心病发病率有所增加。
1984年美国国立卫生研究院（NIH）统一认识会议上，普遍认为有25%的美国人TC处于危险的高水平，所以制定人群血浆TC的75百分位水平，作为40岁以上成年人的中度危险水平。现在美国胆固醇教育计划NCEP-ATPⅢ报告（2001）中以TC＜5.2mmol/L(＜200mg/dl＝为合适水平，5.2～6.2mmol/L(200～239mg/dl)为边缘性增高。≥6.2 mmol/L(≥240mg/dl)为高TC血症，制定HDL-C＜1.0mmol/L(＜40mg/dl＝为冠心病危险水平，≥1.6mmol/L(≥60mg/dl) 作为“负危险”因素，将LDL-C划分为5个层次，对TG分为4个层次。欧美许多国家也都制定有类似的划分标准及干预指南，但有的只是根据经验制定，没有大量人群的研究资料为依据。中华医学会心血管病学会讨论制定了我国的“高脂血症防治建议”，具体规定与欧美的标准比较见表1，治疗目标见表2。此种方案应通过实践而不断修正。
4 AS性心血管脂类危险因素指标的选择
美国NCEP-ATPⅢ指定的项目是我们所说的“老三项”，即TC、HDL-C与TG测定，由此计算LDL-C，我国血脂异常防治建设中所规定的也是这4项，在一般临床应用中这4项已经足够。
笔者在冠心病临床研究中，TC、TG、LDL-C、apoB、Lp(a)等指标，以高于对照组的P90分布为阳性、HDL-C及其亚类和apoAⅠ以低于对照组的P10分布为阳性，则冠心病组TC、LDL-C、apoB、TC的阳性率都接近30%，而HDL-C与apoAⅠ的阳性率为50～60%，Lp(a)为20%。血清中脂蛋白主要有HDL、LDL、VLDL及一种独特的Lp(a)，临床上可以选用分别代表这几种脂蛋白的实验项目。Lp(a)测定的最大难题是方法学上难以达到标准化。但它与其他血脂指标都无明显相关，是一项可以选用的独立变量。VLDL的主要成分是TG ，但apoCⅡ、CⅢ、E及B的含量较少。VLDL增多时这些apo的变化不如TG升高明显。故冠心病临床不必采用apoCⅡ、CⅢ及E测定。代表HDL与LDL的各种试验中，apoAⅠ、apoB测定在冠心病危险的判别中可能与HDL-C、LDL-C测定不相上下，但也有一些报告认为apoAⅠ优于HDL-C 或HDL-C优于apoAⅠ。实际上，HDL-C反映HDL运载脂质的代谢状态，而apoAⅠ则反映HDL颗粒的合成与分解代谢。有人认为血清中的apoAⅠ可以用免疫法直接测定，技术上比测HDL-C简单，因此认为只要测apoAⅠ就可以省略HDL-C ，其实这是不妥的。特别是在apoAⅠ测定技术不过关的情况下，还是以首选HDL-C为宜。现在有人主张apoB作为首选指标，因为在致AS作用极强的小而密LDL（B型LDL）中，含apoB的比例较高，与大而轻LDL（A型LDL）相比，是apoB较多而Ch较少，故可出现LDL-C虽然不高，但血清apoB 增高的所谓“高apoB脂蛋白血症”，它反映B型LDL增多。所以apoB与LDL-C同时测定有利于临床判断。总之，可根据技术人员素质与实验室条件选用新三项[apoA Ⅰ、apoB及Lp(a)]于冠心病临床。
至于特殊检查项目，只用于科研或特殊病例的临床研究。例如LPL与LCAT活力测定，LDL受体活力或受体基因变异的检查，某些apoLP缺乏（如apoCⅡ缺乏），apoLP基因变异，apoE多态性及其基因突变等。近年来还重视小而密LDL及氧化LDL与冠心病的相关，新的冠心病危险因素如同型半胱氨酸测定等。有些指标虽有临床意义，但仍限于脂蛋白研究室采用。我国应用分子生物学技术于脂代谢研究也有十多年了，但除了有明显的致病基因的遗传病（如家族性高TC血症的LDL受体基因缺陷）以外，大都不适于临床应用。AS心血管病是多因素疾病，当然也是多基因参与的疾病，这是一个复杂的问题。以比较简单的apoE基因型与老年性痴呆的关系为例，大都认为apoε4基因型的人容易发生老年性痴呆，但 ε4也不能作老年痴呆的诊断指标，据我院神经科调查老年痴呆（74例）的ε4等位基因频率只有0.21，而对照组（健康老人78例）为0.11，只在统计学上有差异，用于诊断显然无效。
临床应用不同于科研，应该选择比较成熟的试验，否则徒然增加工作量与费用而无实际效益。在没有经过认真研究，对临床意义不甚明了或操作方法还不可靠的情况下就扩大应用是不可取的，国内常常有追求新试验的超前行为，应予纠正。
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