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3.2 基因方面 严重高Hcy最早被报道是先天代谢障碍导致血浆、尿液中Hcy浓度异常升高。最常见原因是CBS缺失，在新生儿中占1/200万，空腹Hcy浓度可达200μmol/L，有智力发育迟滞，血栓栓塞，癫，早发的动脉粥样硬化，骨骼畸形等临床症状［20］。携带此类杂合子的患者约为正常人口1% ～2%，空腹Hcy浓度可达20～30μmol/L，可能导致中青年血脂增高［21］。纯合子MTHFR基因极罕见，可致严重高同型半胱氨酸血症并早期死亡，更常见的MTHFR基因第677位密码子C 被T取代，这种基因多态现象较常见在白种人中约5%～10%，该人群易患心脑血管疾病，应补充较大量叶酸［22］。
4 高Hcy与血管性痴呆的相关性研究
英国Sudha Seshadri等由Framingham研究中心取得1 092例非痴呆病例样本，随访监测血浆Hcy、叶酸及维生素B12浓度变化及其他理化指标（平均8年），年龄68～97岁，有111例出现痴呆，28例为VD，83例为AD,经多因素回归分析，调整年龄、性别、Apol E基因型及除Hcy以外的血管病危险因素，得出结论：血浆Hcy增高是患痴呆的强烈、独立危险因子，血浆Hcy增高5μmol/L，患AD的风险增加40%［7］。Stephen等采用病例对照研究设计对83例AD患者、78例VD患者及64例非痴呆患者进行分析，结论为：轻度升高的Hcy,即与AD、VD及非痴呆卒中相关，这种相关性并非由年龄、性别、高血压、高血脂、肌酐及吸烟、营养状况、MTHFR基因造成［8］。Prins等依据严格诊断标准测血浆Hcy、叶酸及维生素B12浓度，调查患者一般情况及MMSE 得分,结论如下：AD、VD患者中MMSE评分与血浆Hcy浓度呈负相关，AD、VD患者MMSE评分与血浆叶酸水平呈正相关，AD、VD患者中MMSE评分＜10分者，Hcy浓度更高，差异有统计学意义，AD、VD患者中MMSE评分＞10分者，其Hcy浓度与痴呆严重程度相关［9］。结果VD 患者血浆总Hcy水平显著高于正常同龄对照组和非痴呆脑梗死组，VD 组血浆叶酸及维生素B12水平明显低于正常同龄对照组和非痴呆脑梗死组(P<0.05)。综上所述，高Hcy血症可能是VD发病的一个新的危险因素。
5 高Hcy与血管性痴呆相关的可能机制及治疗
高水平的Hcy诱发VD的可能机制是更高水平的Hcy刺激血管平滑肌细胞过度增殖参与血管重塑;还可能通过干扰脂质代谢、促进内皮细胞表达凝血物质,抑制抗凝血物质的表达、氧化产生Hcy硫内酯、干扰细胞L2精氨酸/一氧化氮合酶/一氧化氮通路等多种途径损伤细胞［23］。同时激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体而具有神经细胞毒性，从而导致海马部神经元死亡。更高水平的Hcy 被转化成高水平的同型胱氨酸，而后者对海马部神经元具有兴奋毒性作用。上述2种情况均可使患者智力、记忆等功能受到损害，导致痴呆的发生。牛磺酸是一种β-氨基酸的亚环酸类似物,近期研究发现它是一个广谱的细胞保护剂,能拮抗Hcy的内皮损伤作用,其对防治高Hcy血症的细胞损伤作用具有潜在的临床应用价值,牛磺酸、硫化氢和MT等Hcy的代谢产物,与Hcy存在着生物学效应的相互拮抗［24］。更重要的是,内源性含硫氨基酸的多种代谢产物构成了一种内源性动态平衡体系,这些分子的生物学效应相互调节和拮抗,形成了一个生物调控“复杂体系”的研究,有助于认识体内蛋白质功能的复杂性与多样性,有助于认识疾病发生机制和探索新的防治途径。利用蛋氨酸代谢产生的可拮抗Hcy生物学效应的内源性拮抗剂(如牛磺酸),可能是防治高Hcy血症所致心脑血管疾病的新策略。
6 参考文献略
河北省唐山市，华北煤炭医学院附属医院神经内科
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