|
张国俊 译
新乡医学院免疫学教研室 河南新乡 453003
尽管我们对癌症生物学和癌症治疗的许多方面有了最新的理解， 癌症治疗的成功率为仍然微乎其微。癌症的免疫治疗可能调动人体自身免疫系统根除局部乃至全身的肿瘤，因此长期以来就是令癌症研究者兴奋的领域。自细胞因子被初次发现以来，基于细胞因子的肿瘤免疫治疗研究一直深入广泛的开展，因为它是相对容易纯化的注射型的癌症治疗试剂。但到目前为止，大多数细胞因子的治疗试验都低于预期，主要困难之一是细胞因子很难在病人体内达到治疗剂量而又不产生过度的细胞毒性。 新出现的基因治疗方法可能只在肿瘤局部持续产生的高浓度的治疗性的免疫刺激性细胞因子，而不刺激细胞因子整体水平的提高，不造成明显可见的细胞毒性，因此引起人们极大的兴趣。本文试图在这方面做一综述，并讨论与细胞因子免疫基因治疗有关的问题和可能的解决办法。
作为可能治疗癌症方法，免疫疗法在19世纪被纽约外科医生威廉Coley最初尝试。他观察到对极个别的自发性肿瘤自愈患者，病人常伴有偶发的感染(1)。何况，Coley企图通过注入细菌提取物来调动机体免疫系统的试验只获得了很有限的效果。
肿瘤免疫学的一个基本问题是机体免疫系统是否可以识别肿瘤细胞，因为它们大部分是来自机体自身的正常细胞。1909年，Paul Erlich 最先提出一种理论，认为机体免疫系统有对抗癌细胞的潜能(2)。但在随后的几年内，由于缺乏对免疫系统的分子和细胞水平的认识，不可能通过实验验证他的理论。因此，肿瘤免疫学领域的研究进展缓慢。
直到50年后，托马斯(3)和Burnet (4)提出了所谓的癌症免疫监视理论(5)。 这个理论是基于对器官移植生物学(6、7)和化学诱发肿瘤免疫(8-10)的进一步了解而提出，认为淋巴细胞能监视和清除机体内不断出现的新的肿瘤发生细胞，只有当免疫系统监视失败时才形成肿瘤。
70年代出现的一些关键实验似乎反驳了免疫监视理论(11)。在这些实验中，胸腺萎缩、T细胞严重缺陷的裸小鼠并没有出现肿瘤发病率的上升。特别明确的是CBA/H基因缺陷的裸小鼠并没有出现化学诱导或自发的肿瘤发病率的升高，也没有潜在发展肿瘤的明显减少。这些实验使肿瘤免疫监视理论显得过时(12)，然而后来了解到，从裸小鼠实验得到的体数据是不全面的。
首先,裸小鼠仍拥有少量的能够检测到的T细胞(13，14)。其次，裸小鼠有正常的数量的自然杀伤细胞(NK)(15)，能极大地影响肿瘤地生长；残余的T细胞和完好无损的先天免疫系统仍可以控制自发的或人工诱导的肿瘤。特定效应细胞或特定基因缺陷的转基因敲除小鼠的应用使人们有可能得到更确信的准确的实验结果以重新审查肿瘤免疫监视理论的正确性。这些研究极大地证实免疫监视理论(16)。例如，RAG-2基因(重组激活基因)缺损的小鼠，缺少淋巴细胞抗体基因的重排，T、B淋巴细胞和NK细胞联合缺陷，因此与野生型小鼠相比化学诱导的和自发的肿瘤发生率均升高(16)。
肿瘤免疫监视理论的重新审定极大的增强了从事肿瘤免疫治疗研究的工作者的信心，它重新肯定了动员机体自身免疫系统根除恶性肿瘤在体内生长的可行性。除了肿瘤免疫监视理论之外，肿瘤免疫学领域还有一些划时代意义的重要事件，包括：1)识别和纯化免疫刺激的细胞因子 (1918年至1923年)，它们在肿瘤实验模型中能提高机体对癌细胞的免疫反应(24-28)；2)有能力选择性扩增特定的免疫效应细胞如肿瘤特异性杀伤T细胞或NK细胞(29-37)；3) 各种肿瘤特异性抗原分子特性的鉴定，如neu (38, 39)，CEA (40-43)， PSA (44-46)，MUC (47-50)等；4)确定树突状细胞(DCs)为主要的抗原提呈细胞（APCs）(51-53)；5)认识到肿瘤细胞通过各种方法躲避免疫系统(54、55)。换句话说，免疫系统在"编辑删除"具有免疫刺激抗原的肿瘤细胞而选择对免疫系统"沉默"的肿瘤细胞过程中发挥重要作用(16、56、57)。 目前大多数肿瘤免疫学者认为，免疫系统毫无疑问在肿瘤的发展过程中起着关键作用，并且在未来的癌症治疗中可能发挥中枢作用。我们已经清楚，肿瘤细胞表达特异性的抗原被免疫系统识别，同时又通过各种途径逃避免疫系统的攻击。肿瘤免疫学家们面临的挑战是理解肿瘤细胞和免疫系统相互作用分子的复杂性，并设计新的方法打破平衡，使免疫系统攻击肿瘤细胞。
|